Découvrir le biocircuit de l’obésité

Légende: Neurones de la souris (violet), avec leurs noyaux (bleu) et leurs cils primaires (vert).

Crédit: Yi Wang, Vaisse Lab, UCSF

L’obésité implique l’interaction complexe de l’alimentation, du mode de vie, de la génétique et même des bactéries vivant dans l’intestin. Mais il y a d’autres facteurs moins appréciés qui sont probablement impliqués, et une nouvelle étude soutenue par le NIH en suggère un que vous n’auriez probablement jamais imaginé: des projections sensorielles semblables à des antennes sur les cellules du cerveau.

L’étude chez la souris, publiée dans la revue Nature Genetics [1], suggère que ces projections neuronales, appelées cils primaires, sont un élément clé d’un «circuit de la faim» connu, qui reçoit les signaux des autres parties du corps pour contrôler l’appétit. Les chercheurs ajoutent des preuves importantes dans des études sur la souris montrant que les changements dans les cils primaires peuvent produire un court-circuit, ce qui nuit à la capacité du cerveau à réguler l’appétit et à entraîner une hyperphagie et l’obésité.

Les nouveaux résultats proviennent d’une convergence intéressante entre deux laboratoires financés par les NIH à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF).Un laboratoire dirigé par Christian Vaisse a cherché à identifier les nombreux facteurs génétiques pouvant contribuer à l’obésité. La quête les a menés à un tronçon clé du circuit de la faim relié à l’hypothalamus du cerveau . Là, des neurones spécifiques détectent constamment les niveaux de leptine, une hormone sécrétée par les cellules graisseuses qui offre une mesure de substitution de la quantité de graisse stockée dans le corps.

Les neurones de détection de la leptine relaient ensuite leurs lectures à une autre partie du circuit, où d’autres cellules nerveuses peuvent informer le reste du cerveau pour ajuster l’appétit vers le haut ou vers le bas. Des études de l’équipe de Vaisse ont récemment révélé que MC4R, un récepteur protéique à la surface de ce second groupe de cellules nerveuses, est un élément clé dans la transmission de l’information de régulation de l’appétit.Lorsque le MC4R est défectueux, le signal retransmis ne fonctionne pas correctement et l’appétit est verrouillé dans la position « on ». En fait, les mutations dans le gène MC4R sont la cause génétique la plus fréquente de l’obésité infantile extrême chez les personnes [2].

L’autre laboratoire UCSF, dirigé par Jeremy Reiter, a étudié les cils primaires. Fait intéressant, les cils primaires dans le cerveau avaient autrefois été rejetés comme une organelle cellulaire obsolète, une simple relique biologique qui ne servait à rien. Il est maintenant clair que ce n’est pas correct. Les défauts des cils primaires contribuent à un large éventail de syndromes génétiques connus sous le nom de ciliopathies.Ciliopathies comprennent souvent un large éventail de fonctionnalités, telles que la polydactylie (doigts et orteils supplémentaires), des défauts rétiniens, des troubles pulmonaires et des maladies rénales [3]. Mais il y avait une chose qui restait beaucoup moins claire: pourquoi les personnes atteintes de certaines ciliopathies, y compris les syndromes de Bardet-Biedl et d’Alström, sont presque toujours extrêmement obèses.

La nouvelle étude aide à adapter toutes ces pièces ensemble. Marquant la protéine MC4R et visualisant sa localisation pour la première fois dans le cerveau de la souris, les chercheurs ont découvert qu’elle se situait sur les cils primaires. De plus, MC4R se trouve spécifiquement sur les neurones qui communiquent avec le reste du cerveau pour ajuster l’appétit.

Les chercheurs ont également examiné une seconde protéine, appelée ADCY3, connue pour être exprimée spécifiquement sur les cils primaires des neurones.Alors que ADCY3 avait déjà été lié à l’obésité, deux études, également publiées dans Nature Genetics,fournissent des données supplémentaires aux Etats-Unis, au Pakistan et au Groenland que les mutations ADCY3 sont effectivement une cause d’obésité et de diabète [4, 5].

L’équipe de Vaisse soupçonnait que MC4R et ADCY3 pourraient fonctionner ensemble sur les cils primaires.Pour le savoir, le chercheur a bloqué la fonction de ADCY3 spécifiquement au niveau des cils primaires dans les neurones exprimant MC4R des souris. Comme prévu, ces animaux ont commencé à manger plus et à prendre du poids.

Ensemble, les données suggèrent que ces deux protéines, situées sur les cils primaires des neurones, travaillent ensemble pour réguler le circuit de la faim du cerveau. Alors que les mutations MC4R causant l’obésité sont relativement rares dans la population générale – survenant dans 3 à 5% des cas d’obésité sévère – des variations plus fréquentes dans des douzaines, voire des centaines, de gènes peuvent rendre les personnes plus obèses. Vaisse pense maintenant que beaucoup de ces gènes pourraient jouer un rôle dans les cils primaires du cerveau. S’il est correct, il pourrait offrir une «théorie unificatrice» potentiellement importante pour la génétique de l’obésité.

Les références:

[1] Localisation subcellulaire de MC4R avec ADCY3 au niveau des cils primaires neuronaux sous-tend une voie commune pour la prédisposition génétique à l’obésité .Siljee JE, Wang Y, Bernard AA, BA Ersoy, Zhang S, Marley A, M Von Zastrow, Reiter JF, Vaisse C. Nat Genet. 2018 8 janvier.

[2] Mutations du récepteur de la mélanocortine 4 dans une grande cohorte d’adultes gravement obèses: prévalence, classification fonctionnelle, relation génotype-phénotype et absence d’association avec la frénésie alimentaire . Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, Picard F, Shapiro A, Zhang S, Bertrais S, Hercberg S, Basdevant A, Clément K, Vaisse C. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Mai; 91 (5): 1811-8.

[3] Gènes et voies moléculaires sous-jacentes aux ciliopathies . Reiter JF, Leroux MR. Nat Rev Mol Cell Biol.2017 sept. 18 (9): 533-547.

[4] Les mutations de perte de fonction dans ADCY3 provoquent l’obésité sévère monogénique . Saeed S, Bonnefond A, Tamanini F, Mirza MU, Manzoor J, Janjua QM, Din SM, Gaitan J, Milochau A, Durand E, Vaillant E, Haseeb A, De Graeve F, Rabearivelo I, Sable O, Queniat G, Boutry R, Schott DA, Ayesha H, Ali M, Khan WI, Butt TA, Rinne T, Stumpel C, Abderrahmani A, Lang J, Arslan M, Froguel P. Nat Genet. 2018 8 janvier.

[5] Les variantes de perte de fonction dans ADCY3 augmentent le risque d’obésité et de diabète de type 2 .Grarup N, Moltke I, MK Andersen, Dalby M, Vitting-Seerup K, Kern T, Mahendran Y, Jørsboe E, Larsen CVL, Dahl-Petersen IK, Gilly A, Suveges D, Dedoussis G, Zeggini E, Pedersen O, Andersson R, Bjerregaard P, ME Jørgensen, Albrechtsen A, Hansen T. Nat Genet. 2018 8 janvier.

Liens:

Obésité (Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales / NIH)

Christian Vaisse (Université de Californie à San Francisco)

Reiter Lab (UCSF)

Soutien NIH: Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales; Institut national de l’arthrite et des troubles musculo-squelettiques et de la peau; Institut national des sciences médicales générales; Institut national de l’abus des drogues